Na+ controls hypoxic signalling by the mitochondrial respiratory chain

Abstract

Todos los metazoos dependen del consumo de O 2 por el sistema de fosforilación oxidativa mitocondrial (OXPHOS) para producir energía. Además, la OXPHOS utiliza O 2 para producir especies reactivas de oxígeno que pueden impulsar las adaptaciones celulares 1 , 2 , 3 , 4 , un fenómeno que ocurre en la hipoxia 4 , 5 , 6 , 7 , 8 y cuyo mecanismo preciso sigue siendo desconocido. Ca 2+ es el ion más conocido que actúa como segundo mensajero 9 , sin embargo, el papel atribuido al Na + es servir como un mero mediador del potencial de membrana 10 . Aquí mostramos que Na + actúa como un segundo mensajero que regula la función de OXPHOS y la producción de especies reactivas de oxígeno modulando la fluidez de la membrana mitocondrial interna. Un cambio conformacional en el complejo mitocondrial I durante la hipoxia aguda 11 impulsa la acidificación de la matriz y la liberación de Ca 2+ libre de los precipitados de fosfato de calcio (CaP). La activación concomitante del intercambiador Na + /Ca2 + mitocondrial promueve la importación de Na + a la matriz. El Na + interactúa con los fosfolípidos, reduciendo la fluidez de la membrana mitocondrial interna y la movilidad de la ubiquinona libre entre el complejo II y el complejo III, pero no dentro de los supercomplejos. Como consecuencia, se produce superóxido en el complejo III. La inhibición de la importación de Na + a través del intercambiador Na + /Ca2 + es suficiente para bloquear esta vía, impidiendo la adaptación a la hipoxia. Estos resultados revelan que el Na + controla la función de la fosforilación oxidativa y la señalización redox a través de una interacción inesperada con los fosfolípidos, con profundas consecuencias para el metabolismo celular.