Papel de microambiente en la respuesta de células de leucemia linfocítica crónica a trióxido de arsénico: mecanismos de resistencia

Abstract

La leucemia linfocítica crónica, LLC, se caracteriza por acumulación en sangre periférica de linfocitos B aberrantes CD5 positivos, en adelante células LLC. La enfermedad progresa cuando estas células infiltran órganos linfoides, donde reciben señales de supervivencia que dificultan la terapia. A pesar de los avances, la LLC continúa siendo una enfermedad incurable, siendo necesario desarrollar nuevas estrategias terapéuticas sobre la base de la contribución del microambiente a la patogénesis de la enfermedad. El trióxido de arsénico, en lo sucesivo ATO, induce eficientemente apoptosis en todos los casos de LLC, presentándose como una potencial terapia. El perfil de expresión génica inducido por ATO en células LLC es consistente con una respuesta antioxidante y defensiva. De hecho, ATO induce la expresión de genes como los codificantes de HMOX1 y MMP9, con funciones en la regulación del estrés oxidativo y la supervivencia de las células LLC, respectivamente. HMOX1 parece favorecer el efecto del ATO y, por tanto, media señales proapoptóticas, mientras que MMP9 promueve la supervivencia celular por un mecanismo que implica la modulación del balance entre los miembros pro y antiapoptóticos de la familia BCL2. El cocultivo con estroma de médula ósea, en adelante BMS, también protege a las células LLC de la apoptosis inducida por ATO, y esta protección es revertida por el bloqueo de MMP9 o de las integrinas alfa4beta1 o alfaLbeta2, indicando que tanto factores solubles como interacciones directas célula-célula están implicados en la misma. Además, el cocultivo con BMS induce activación en las células LLC de AKT dependiente de PI3Kdelta y PKCbeta. Esto conduce, a su vez, a la activación de los factores de transcripción NFkappaB y STAT3 que, finalmente, median un incremento en la expresión de la proteína antiapoptótica MCL1. Esta inducción de MCL1 en las células LLC por el mecanismo anterior es esencial en la resistencia a ATO inducida por estroma. De hecho, el bloqueo de PI3Kdelta y PKCbeta o la disminución de los niveles de MCL1 revierten esta protección. Considerados conjuntamente, estos resultados sugieren que la combinación de ATO con inhibidores específicos de MMP9, PI3Kdelta y,o PKCbeta podría constituir una eficiente terapia alternativa o complementaria para la LLC.