Diseño, síntesis y evaluación farmacológica de nuevos fármacos multidiana para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer

Abstract

Alzheimer’s disease (AD) is a neurodegenerative disorder that constitutes the main form of dementia. Until recently, available treatments for AD only led to symptomatic relief, without affecting the underlying biology of the disease. Recently approved disease-modifying therapies based on monoclonal antibodies against β-amyloid (Aβ), despite being a breakthrough in the field, have limited clinical effect, high costs and associated side effects. Consequently, the pursuit of innovative and effective AD therapies stands as one of the mainscientific challenges in this era. AD is a multifactorial disease, characterized by a complex interplay of pathological events. Besides Aβ-containing extracellular amyloid plaques, tau-containing intracellular neurofibrillary tangles and cholinergic dysfunction, classical hallmarks of AD, other pathological processes including neuroinflammation, oxidative stress, mitochondrial dysfunction and proteostasis regulation impairment also contribute to the pathogenesis of AD...La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo que constituye la principal forma de demencia. Hasta hace poco, los tratamientos disponibles para la EA solo proporcionaban alivio sintomático, sin afectar a la biología subyacente de la enfermedad. Las terapias recientemente aprobadas para la EA, basadas en anticuerpos monoclonales contra el péptido β-amiloide (Aβ), a pesar de suponer un cambio en el paradigma de la farmacoterapia de la enfermedad, tienen un efecto clínico limitado, altos costos y efectos secundarios asociados. Por tanto, la búsqueda de terapias innovadoras y efectivas para la EA constituye uno de los principales desafíos científicos actuales. La EA es una enfermedad multifactorial, caracterizada por una compleja interacción entre diversos eventos patológicos. Además de las placas seniles extracelulares, los ovillos neurofibrilares intracelulares y la disfunción colinérgica, marcadores clásicos de la EA, otros procesos, como la neuroinflamación, el estrés oxidativo, la disfunción mitocondrial y la desregulación de la proteostasis, también contribuyen a la patogénesis de la enfermedad. Por lo tanto, terapias que aborden simultáneamente varios eventos patológicos asociados a la EA suponen una aproximación prometedora para el tratamiento de la enfermedad...