Ovarian Hormone-Dependent Effects of Dietary Lipids on APP/PS1 Mouse Brain

Abstract

La formación de placas seniles a través de la agregación del péptido amiloide-β (Aβ) es un sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer (EA). Independientemente de su papel real en las alteraciones sinápticas y el deterioro cognitivo asociados con la EA, se han propuesto diferentes enfoques terapéuticos para reducir la formación de placas. En roedores, la ingesta diaria de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga omega-3 (n-3) es necesaria para el desarrollo neuronal, y existe evidencia experimental y epidemiológica de que su inclusión en la dieta tiene efectos positivos en varias enfermedades neurodegenerativas. De manera similar, el estradiol parece reducir la formación de placas seniles en cultivos de células primarias de ratón, neuronas corticales humanas y modelos de EA de ratón, y previene la toxicidad del Aβ en líneas celulares neuronales. Anteriormente demostramos que las diferencias en las proporciones de LC-PUFA n-6/n-3 en la dieta modifican la composición lipídica en la corteza cerebral de ratones hembra y los niveles de proteína precursora amiloide (APP) en el cerebro. Estos efectos dependían en parte de la presencia de estradiol circulante. Aquí exploramos si esta acción potencialmente sinérgica entre la dieta y las hormonas ováricas puede influir en la progresión de la amiloidosis en un modelo de ratón con EA. Nuestros resultados muestran que una dieta con alto contenido de LC-PUFA n-3, especialmente DHA (22:6n-3), reduce la acumulación hipocampal de Aβ 1 – 4 0 , pero no de amiloide Aβ 1 – 42 en ratones hembra APPswe/PS1 E9A, un efecto que fue contrarrestado por la pérdida de los ovarios y que dependía del estradiol circulante. Además, esta interacción entre los lípidos dietéticos y la función ovárica también afecta la composición del lipidoma cerebral, así como la expresión de ciertas proteínas sinápticas y de señalización neuronal. Estos hallazgos proporcionan nuevos conocimientos sobre cómo las hormonas ováricas y la composición dietética afectan al lipidoma cerebral y la carga amiloide. Además, sugieren firmemente que al diseñar estrategias dietéticas o farmacológicas para combatir enfermedades neurodegenerativas humanas, se debe tener específicamente en cuenta el estado hormonal y metabólico, ya que puede afectar la respuesta terapéutica.