Tropismo del VIH-1: diseño y validación de diferentes herramientas genotípicas para la determinación del tropismo viral en la práctica clínica

Abstract

Maraviroc es el primer antagonista de CCR5 aprobado para el tratamiento de la infección por VIH‐1. Su actividad es específica frente a variantes virales R5‐trópicas, lo que ha generado la necesidad de disponer de pruebas de laboratorio para la determinación del tropismo del VIH‐1 en la práctica clínica. En los ensayos clínicos de registro de maraviroc, la determinación del tropismo del VIH‐1 se realizó con el ensayo fenotípico Trofile® (Monogram Biosciences). Esta prueba, a pesar de demostrar su capacidad para seleccionar pacientes respondedores y no respondedores a maraviroc, presenta limitaciones técnicas y logísticas que dificultan su utilización en la práctica clínica. Los métodos genotípicos, que permiten determinar el tropismo viral a partir del análisis de la región V3 de la envuelta viral, se presentan como una alternativa económica, rápida y fácil de realizar en cualquier laboratorio especializado en VIH que cuente con tecnología para realizar estudios genotípicos. Sin embargo, antes de su utilización en la práctica clínica, estas herramientas han de ser evaluadas comparándose con ensayos fenotípicos y siendo validadas como predictores de respuesta a maraviroc. En la presente tesis se presentan 4 estudios: ‐ El primero evaluó la concordancia entre herramientas genotípicas y fenotípicas para la determinación del tropismo viral, observando concordancias de hasta el 85%, con una elevada sensibilidad y especificidad para la detección de variantes X4‐trópicas. En el segundo estudio se optimizó y validó en una cohorte independiente de pacientes VIH+ la herramienta genotípica WebPSSM, aumentando su sensibilidad para la detección de variantes X4‐trópicas desde un 59%‐61% hasta el 93%. ‐ El tercer estudio analizó la dinámica del tropismo viral en pacientes VIH+ que recibieron tratamiento antirretroviral, informando de frecuencias de cambio del 12% al 19% tras más de 2 años de terapia. Estos resultados apoyan indirectamente la utilización de muestras de ADN proviral para la determinación genotípica del tropismo viral en el contexto de viremia indetectable, siendo una alternativa válida el empleo de muestras de plasma almacenadas antes del inicio de la terapia. ‐ El último estudio evalúa la capacidad de las herramientas genotípicas para identificar pacientes potencialmente respondedores a maraviroc. Los pacientes VIH+ que inician maraviroc atendiendo a la determinación genotípica del tropismo viral tienen tasas de respuesta virológica que superan el 80% tras 24 meses de tratamiento en estrategias de rescate virológico, o el 90% en cambios de tratamiento con viremia indetectable con el fin de minimizar toxicidades, facilitar el cumplimiento o incrementar el recuento de células T CD4+. En resumen, los resultados obtenidos demuestran la fiabilidad de las herramientas genotípicas para la determinación del tropismo viral, atendiendo al nivel de concordancia respecto a los ensayos fenotípicos y al grado de respuesta obtenido al utilizar antagonistas de CCR5.