A unique multidrug nanomedicine made of squalenoyl-gemcitabine and alkyl-lysophospholipid edelfosine

Abstract

Among anticancer nanomedicines, squalenoyl nanocomposites have obtained encouraging outcomes in a great variety of tumors. The prodrug squalenoyl-gemcitabine has been chosen in this study to construct a novel multidrug nanosystem in combination with edelfosine, an alkyl-lysophopholipid with proven anticancer activity. Given their amphiphilic nature, it was hypothesized that both anticancer compounds, with complementary molecular targets, could lead to the formation of a new multitherapy nanomedicine. Nanoassemblies were formulated by the nanoprecipitation method and characterized by dynamic light scattering, transmission electron microscopy and X-ray photoelectron spectroscopy. Because free edelfosine is highly hemolytic, hemolysis experiments were performed using human blood erythrocytes and nanoassemblies efficacy was evaluated in a patient-derived metastatic pediatric osteosarcoma cell line. It was observed that these molecules spontaneously self-assembled as stable and monodisperse nanoassemblies of 51 ± 1 nm in a surfactant/polymer free-aqueous suspension. Compared to squalenoyl-gemcitabine nanoassemblies, the combination of squalenoyl-gemcitabine with edelfosine resulted in smaller particle size and a new supramolecular conformation, with higher stability and drug content, and ameliorated antitumor profile.

Entre las nanomedicinas para el tratamiento del cáncer, los nanocompuestos de escualeno han obtenido resultados prometedores en una gran variedad de tumores. En este estudio se seleccionó el profármaco escualenoil-gemcitabina para construir un nuevo nanosistema multiterapéutico en combinación con edelfosina, un alquil-lisofosfolípido con actividad anticancerígena demostrada. Dada su naturaleza anfifílica, se planteó la hipótesis de que ambos compuestos antitumorales, con dianas moleculares complementarias, podrían dar lugar a la formación de una nueva nanomedicina multiterapia. Las nanoestructuras se formularon mediante el método de nanoprecipitación y se caracterizaron mediante dispersión dinámica de luz, microscopía electrónica de transmisión (TEM) y espectroscopía de fotoelectrones de rayos X (XPS). Debido a que la edelfosina libre es altamente hemolítica, se realizaron experimentos de hemólisis utilizando eritrocitos de sangre humana y se evaluó la eficacia de las nanoestructuras en una línea celular de osteosarcoma pediátrico metastásico derivada de paciente. Se observó que estas moléculas se autoensamblaron espontáneamente formando nanoestructuras estables y monodispersas de 51 ± 1 nm en suspensión acuosa libre de surfactantes/polímeros. En comparación con las nanoestructuras de escualenoil-gemcitabina, la combinación con edelfosina dio lugar a un tamaño de partícula menor, una nueva conformación supramolecular, así como una mayor estabilidad, mayor carga de fármaco y un perfil antitumoral mejorado.