Caracterización de la diferenciación de monocitos inducida por células de carcinoma oral

Abstract

El carcinoma oral de células escamosas (OSCC) es el cáncer de cabeza y cuello más frecuente y se encuentra entre los cánceres más prevalentes y letales. El OSCC deriva de las células epiteliales orales, aprovechando su capacidad inherente para suprimir el sistema inmunitario a todos los niveles, tanto innato como adaptativo. Las células epiteliales orales (OEC) son capaces de modular las respuestas inmunitarias, como demostró anteriormente nuestro grupo utilizando co-cultivos de líneas de OEC y OEC primarias con células dendríticas (DC) y/o células T CD4. En presencia de las OEC, las DC estimuladas con bacterias no maduraban completamente. Del mismo modo, las OEC suprimían la activación y la respuesta de las células T CD4 estimuladas con anticuerpos anti-CD3/CD28 a través de la secreción de PGE2.Al igual que en otros tumores, el microambiente tumoral (TME) es de gran importancia para la evolución del OSCC. El TME es un sistema complejo que incluye un conjunto heterogéneo de células huésped y residentes (células inmunitarias, fibroblastos, células endoteliales...), factores secretados y matriz extracelular. Los macrófagos asociados a tumores (TAM) son las células con mayor influencia en el OSCC. La mayoría de los TAMs derivan de monocitos circulantes y se diferencian in situ, atraídos a través del eje CCL2-CCR2, entre otros factores. Posteriormente, estos monocitos se pueden diferenciar en macrófagos M1 con actividad antitumoral, o (generalmente) en macrófagos con un fenotipo M2, caracterizado por la elevada expresión de CD163 y CD206. Estos últimos, poseen funciones inmunosupresoras y protumorales, favoreciendo la angiogénesis, el crecimiento tumoral y la metástasis. Se han propuesto diversos mecanismos para explicar la diferenciación de monocitos mediada por tumores. Algunos autores afirman que pequeños metabolitos como el succinato, el lactato, o incluso un entorno ácido tienden a polarizar a los macrófagos hacia un fenotipo M2. Sin embargo, otros autores han sugerido que esta diferenciación está mediada por factores solubles de mayor tamaño secretados por las células tumorales como el ácido hialurónico, exosomas o diversas proteínas solubles...

Oral squamous cell carcinoma (OSCC) is the most common head and neck cancer, ranking also among the most prevalent and lethal cancers. OSCC derive from oral epithelial cells, exploiting their inherent ability to suppress immune systems at all levels, both innate and adaptive. Oral epithelial cells (OECs) are capable of modulating immune responses as previously shown by our group using co-cultures of OEC lines H413 and TR146 and primary OECs with DCs and/or CD4 T cells. We showed that, in the presence of OECs, DCs stimulated with bacteria did not fully mature. Similarly, OECs suppressed the activation and response of CD4 T cells stimulated with anti-CD3/CD28 antibodies via PGE2 secretion.Just like in other tumors, the tumor microenvironment (TME) is of great importance in the evolution of OSCC. The TME is a highly complex system including a heterogeneous set of infiltrating and resident host cells (immune cells, fibroblasts, endothelial cells…), secreted factors and extracellular matrix. The tumor associated macrophages (TAMs) have a major impact in OSCC. Most of the TAMs derive from circulating monocytes and differentiate in situ, attracted via the CCL2-CCR2 axis among other factors. Then, these monocytes can differentiate into M1-like TAMs with antitumoral properties but more often become M2-like TAM, characterized by the high expression of CD163 and CD206. This TAMs. These latter TAMs possess pro-tumoral functions enabling immunosuppression, angiogenesis, tumor progression and metastasis. Diverse mechanisms explaining tumor-mediated differentiation of monocytes have been proposed. Some authors claim that small metabolites like succinate, lactate or even acidic environment tends to polarize macrophages towards an M2 phenotype. However, other authors have suggested that this differentiation is mediates by bigger soluble factors secreted by the tumor cells like hyaluronic acid, exosomes or different soluble proteins...