Imbalance favoring follicular helper T cells over IL10D regulatory B cells is detrimental for the kidney allograft

Abstract

La frecuencia elevada de células B reguladoras (Breg), generalmente B transicionales, se ha asociado con supervivencia prolongada del aloinjerto renal y la tolerancia operacional (tolerancia en minimización o ausencia de terapia inmunosupresora). Sin embargo, las células T cooperadoras foliculares circulantes (cTfh) se correlacionan con el rechazo del injerto. Para comprender mejor la interacción entre estos subconjuntos celulares y determinar su asociación con el resultado del injerto, estudiamos las células B transicionales y las células Breg IL10+, así como las cTfh, antes y después del trasplante, en una cohorte prospectiva de 200 trasplantados de riñón y en voluntarios sanos. Los pacientes con insuficiencia renal terminal presentaban frecuencias más elevadas de células Breg transicionales y Breg IL10+ en comparación con los controles, y ambos subconjuntos de células disminuyeron durante el año de seguimiento post-trasplante. Las frecuencias más elevadas de células Breg IL10+ antes del trasplante, y una caída más acusada de estas células tras el mismo, fueron factores predictivos de rechazo agudo y fracaso del injerto. Antes del trasplante se observó una proporcionalidad entre células cTfh y células Breg IL10+. Después del trasplante la ratio cTfh/Breg IL10 aumentó, y se observó que los aumentos más significativos precedieron a la aparición de un evento de rechazo comprobado por biopsia. Concluimos que la evaluación de las células Breg IL10+ antes del trasplante y el seguimiento de la tasa cTfh/Breg IL10+ en el post-trasplante pueden ser útiles para evaluar el riesgo en la evolución del injerto. Estas observaciones sugieren además la conveniencia de desarrollar estrategias terapéuticas nuevas, dirigidas a preservar las células B reguladoras y reducir las Tfh tras el trasplante.A high frequency of regulatory B (Breg) cells, generally transitional B cells, has been associated with long-term kidney allograft survival and operational tolerance. However, circulating follicular helper T cells (cTfh) correlate with graft rejection. In order to better understand the interplay between these cell subsets and to determine their association with graft outcome we studied transitional and IL10+ Breg cells, as well as cTfh, pre- and post-transplantation in a prospective cohort of 200 kidney transplant recipients and in healthy volunteers. Patients with end-stage kidney disease had higher frequencies of transitional and IL10+ Breg cells compared to controls, and these subsets decreased during the one-year post-transplant follow-up. Higher frequencies of pre-transplant IL10+ Breg cells, and a larger reduction in these cells early post-transplantation, predicted acute rejection and graft failure. Moreover, IL10+ Breg cells correlated with cTfh pre-transplantation, and a post-transplant increase in the cTfh/IL10+Breg ratio preceded acute rejection. Thus, evaluation of pre-transplant IL10+ Breg cells and the regular monitoring of the cTfh/IL10+Breg ratio may be useful to assess post-transplant risk. Hence, our observations suggest the need to develop therapeutic strategies aimed at preserving regulatory B cells, and depleting Tfh, post-transplantation.