El inflamasoma NLRP3 como nueva diana en la actividad antiinflamatoria de terpenos

Abstract

Los productos naturales desempeñan un papel destacado en la búsqueda de nuevos agentes bioactivos en distintas áreas terapéuticas, entre las que destaca la inflamación. En concreto, diterpenos y triterpenos han mostrado gran potencial como agentes antiinflamatorios a través de la inhibición de vías de señalización clásicas implicadas en inflamación, como la activación del factor de transcripción NF-kB y de MAPKs. En los últimos años, se ha descrito la participación del inflamasoma NLRP3 en la regulación de la respuesta inflamatoria. Este inflamasoma es un complejo multiproteico formado por la proteínaNLRP3, la molécula adaptadora ASC y la proteína efectora caspasa-1. La activación de NLRP3desencadena la liberación de citoquinas proinflamatorias (IL-1b e IL-18) y la muerte celularpor piroptosis, estando implicado en el proceso patogénico de gran diversidad de enfermedades inflamatorias crónicas. Por todo ello, el inflamasoma NLRP3 se considera un adiana emergente en el tratamiento de estas patologías, no existiendo en la clínica actual agentes terapéuticos que inhiban su activación. En este contexto, los terpenos se postulan como agentes prometedores capaces de modular su actividad. El objetivo de esta Tesis Doctoral ha sido la identificación de nuevos compuestos antiinflamatorios, en particular, diterpenos de tipo labdano y triterpenos de tipo friedelano, como inhibidores de la vía del inflamasoma NLRP3...Natural products represent a successful source in the search for new bioactive agents in different therapeutic areas, especially in inflammation. Particularly, diterpenes and triterpenes have shown great potential as anti-inflammatory agents through inhibition of classical inflammatory pathways such as the nuclear factor NF-κB and MAPKs activation. In recent years, the involvement of the NLRP3 inflammasome in the regulation of the inflammatory response has been described. NLRP3 inflammasome is a multiprotein complex constituted by the sensor protein NLRP3, the adaptor molecule ASC and the effector proteincaspase-1. NLRP3 activation triggers the secretion of proinflammatory cytokines IL-1β andIL-18 and pyroptotic cell death, being involved in the pathogenesis of diverse chronic inflammatory diseases. Consequently, the NLRP3 inflammasome is considered a noveltarget in the treatment of these pathologies, although no therapeutic agents are available in clinic to inhibit its activation. In this context, terpenes have emerged as promising NLRP3 modulators.The aim of this Doctoral Thesis has been the identification of novel antiinflammatory compounds, particularly labdane diterpenes and friedelane triterpenes, as NLRP3 inflammasome inhibitors...