TLR4 modulation: molecular recognition studies and drug design by molecular modelling

Abstract

The heterodimeric complex, formed by Toll-Like Receptor 4 (TLR4) and its accessory protein Myeloid Differentiation factor 2 (MD-2) is responsible of activating the innate immune system when sensing the presence of particular pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) from bacteria. The outer membrane of Gram-negative bacteria is primarily populated by lipopolysaccharides (LPS) which are essential for their growth and survival. These LPSs are specifically recognized by the TLR4/MD-2 complex as follows: an LPS binds to MD-2 inside a deep molecular hydrophobic pocket causing molecular rearrangements of the receptorial complex resulting in the dimerization of another TLR4/MD-2 unit. TLR4 ectodomains dimerization event brings together the TLR4 intercellular domains initiating the activation of innate immune system signaling pathways. Interestingly, this activation is not only modulated by naturally occurring LPSs from many different Gram-negative bacteria but also by non-naturally occurring glycolipids and other non-LPS like molecules...El complejo heterodimérico, formado por el receptor Toll-like 4 (Toll-like receptor 4, TLR4) y su proteína accesoria, el Myeloid Differentiation factor 2 (MD-2), es responsable de activar la respuesta del sistema inmune innato cuando detecta la presencia de patrones moleculares asociados a patógenos (pathogen associated molecular patterns, PAMPs), que provienen de bacterias y virus. En concreto, la membrana externa de bacterias Gram-negativas está poblada principalmente por lipopolisacáridos (lipopolisaccharides, LPS), compuestos que son esenciales para su crecimiento y supervivencia. Estos LPS son reconocidos de forma específica por el complejo TLR4/MD-2 de la siguiente manera: una molécula de LPS se une a la proteína MD-2 dentro de un profundo bolsillo hidrofóbico dando lugar al reordenamiento molecular del complejo resultando en la dimerización de otra unidad de TLR4/MD-2. El evento de dimerización de los ectodominios del TLR4 hace que se acercan los dominios intracelulares que inician la activación de las vías de señalización del sistema inmune innato. Curiosamente, esta activación no sólo está modulada por LPS naturales de muchas bacterias Gram-negativas distintas, sino también por glicolípidos no naturales y otras moléculas de estructura química diferente a los LPS...