Tuning melatonin receptor subtype selectivity in oxadiazolone-based analogues: Discovery of QR2 ligands and NRF2 activators with neurogenic properties.

Abstract

Se han desarrollado nuevos derivados multidiana de indol y naftaleno que contienen el andamiaje de oxadiazolona como bioisóstero del grupo acetamido de la melatonina. Los nuevos compuestos se caracterizaron en los receptores de melatonina MT 1 R y MT 2 R, la quinona reductasa 2 (QR2), la lipoxigenasa-5 (LOX-5) y las monoaminooxidasas (MAO-A y MAO-B), y también como captadores de radicales. Descubrimos que la selectividad dentro de la serie de oxadiazolona se puede modular modificando la funcionalidad de la cadena lateral y la coplanaridad con el anillo de indol o naftaleno. En ensayos fenotípicos, varios derivados basados ​​en oxadiazolona indujeron la señalización mediada por el factor de transcripción NRF2 y promovieron la maduración de células madre neuronales en un fenotipo neuronal. La activación de NRF2 podría deberse a la unión de derivados de indol a KEAP1, como se deduce de experimentos de resonancia de plasmón superficial (SPR). Los estudios de modelado molecular que utilizan las estructuras cristalinas de QR2 y el dominio Kelch de KEAP1, así como las estructuras de láser de electrones libres de rayos X (XFEL) descritas recientemente de MT 1 R y MT 2 R quiméricos, proporcionaron una justificación para los datos experimentales y brindaron información valiosa para futuros esfuerzos de diseño de fármacos.