Identificación y caracterización de mecanismos inmunosupresores de células epiteliales orales : papel de la prostaglandina E2

Abstract

En la mucosa oral se encuentra una extensa variedad de células del sistema inmunitario que proporcionan una primera línea de defensa contra los organismos patógenos, pero también deben tolerar los antígenos de los alimentos y las bacterias comensales. Los mecanismos que permiten esta tolerancia aún no están completamente definidos. Hasta ahora, muchos trabajos se han centrado en mecanismos inmunitarios activos que involucran a las células dendríticas y células T reguladoras(Tregs). Sin embargo, las células epiteliales también podrían jugar un papel importante en la inducción de tolerancia, ya que pueden influir tanto en la inmunidad innata como en la adaptativa. Las células epiteliales de diferentes mucosas proporcionan un entorno específico en el tejido que condiciona la respuesta inmunitaria de las células circundantes. Por ejemplo, en la mucosa intestinal, las células epiteliales liberan ácido retinoico y TGF-β promoviendo la generación de DCsCD103+, factores clave en la diferenciación de células Treg. Además, las células epiteliales de las mucosas secretan mediadores inmunomoduladores solubles y actúan como células presentadoras de antígenos gracias a la expresión de moléculas coestimuladoras como CD80 y CD86.Las células epiteliales orales (OECs) también son capaces de modular las respuestas inmunitarias de células dendríticas y linfocitos T CD4, como quedó patente en estudios previos de nuestro grupo de investigación. Usando sistemas de co-cultivos de las líneas de OECs H413 yTR146 y de OECs primarias con DCs y/o células T CD4 (células condicionadas por OECs)demostramos que, en presencia de las OECs, las DC estimulados con bacterias no maduraron completamente, mostraron niveles reducidos de expresión de CD80/CD86 y de liberación de IL-12/TNFα y perdieron su capacidad de activar a células T CD4 naive alorreactivas. Del mismo modo, las OECs suprimieron la activación y respuesta de las células T CD4 estimuladas con anticuerposanti-CD3/CD28...A large variety of immune cells meets in the oral mucosa to provide a first line of defense against pathogenic organisms, but they must also tolerate antigens from food and commensal bacteria. The mechanisms that enable this tolerance are not fully defined yet. So far, many works have focused on active immune mechanisms involving dendritic and regulatory T cells (Tregs). However, epithelial cells are called to have a major contribution to tolerance as they can influence both innate and adaptive immunity. Epithelial cells in different mucosae provide a tissue-specific environment that conditions the immune response of surrounding cells. For instance, in the gutmucosa, intestinal epithelial cells release retinoic acid and TGF-β promoting the generation of CD103+ DCs, which induce Treg cells differentiation. Moreover, mucosal epithelial cells secrete soluble immunomodulatory mediators and act as antigen-presenting cells thanks to the expression of costimulatory molecules like CD80 and CD86.Oral epithelial cells (OECs) are also capable of modulating immune responses as previously shown by our group using co-cultures of OEC lines H413 and TR146 and primary OECs with DCs and/or CD4 T cells (OEC-conditioned cells). We showed that, in the presence of OECs, DCs stimulated with bacteria did not fully mature, displayed reduced levels of CD80/CD86 expression and IL-12/TNFα release, and rendered them unable to activate alloreactive naive CD4T cells. Similarly, OECs suppressed the activation and response of CD4 T cells stimulated with anti-CD3/CD28 antibodies...