Intravenous vs. oral dose comparison of ibuprofen and tramadol combinations - enantiomers, metabolite, linearity, and sex-related effects: a pharmacokinetics randomized clinical trial

Abstract

Antecedentes/Objetivos: El uso de combinaciones de analgésicos permite reducir las dosis de cada uno, disminuyendo así el riesgo de efectos adversos. Este estudio tiene como objetivo estimar la biodisponibilidad (farmacocinética de enantiómeros y metabolitos, así como linealidad y efectos relacionados con el sexo) de combinaciones a dosis fijas de ibuprofeno/tramadol por vía intravenosa (IV) frente a la vía oral, con especial interés en establecer la equivalencia de dosis equipotentes por diferentes vías. Métodos: Ensayo clínico farmacocinético, aleatorizado, abierto, cruzado, de cinco períodos, en el que se administró una dosis única de cada formulación [cuatro concentraciones de ibuprofeno 400 mg/tramadol HCl (30, 31.5, 33, 37.5 mg) por vía intravenosa; y 400 mg/37.5 mg en gránulos para solución oral] a voluntarios sanos. Se midieron los enantiómeros de ibuprofeno, tramadol y su principal metabolito activo O-desmetil-tramadol (M1), y se estimaron los parámetros farmacocinéticos (concentración máxima (Cmax) y área bajo la curva (AUC)). Dado el carácter exploratorio del estudio, el tamaño muestral fue pequeño, proporcionando suficiente potencia para comparaciones entre subgrupos. El estudio fue registrado en el Registro Español de Ensayos Clínicos (REec), código EudraCT: 2017-001303-77. Resultados: Se reclutaron doce sujetos. Se observaron diferencias en la velocidad y cantidad de los analitos estudiados entre la vía oral y las diferentes concentraciones intravenosas. El ibuprofeno presentó una biodisponibilidad oral absoluta del 91%, con un AUC equivalente entre ambas vías. El tramadol mostró una biodisponibilidad oral absoluta del 80%. Conclusiones: La administración intravenosa de tramadol produce una mayor biodisponibilidad (Cmax y AUClast) del fármaco original y menor del metabolito M1 en comparación con la vía oral. La Cmax y AUClast normalizadas por dosis de tramadol y M1 estuvieron dentro del intervalo de bioequivalencia. Según los resultados farmacocinéticos, la dosis intravenosa de tramadol no debería reducirse al cambiar desde la administración oral. No se encontraron diferencias significativas atribuibles al sexo tras corregir por peso.