Resveratrol-Based MTDLs to Stimulate Defensive and Regenerative Pathways and Block Early Events in Neurodegenerative Cascades

Abstract

Mediante la sustitución de un anillo fenólico de ( E )-resveratrol por un heterociclo de 1,3,4-oxadiazol-2(3 H )-ona, se obtuvieron nuevos ligandos multitarget-directed (MTDL) basados ​​en resveratrol. Se evaluaron en varios ensayos relacionados con el estrés oxidativo y la inflamación (monoaminooxidasas, factor relacionado con el eritroide nuclear 2, quinona reductasa-2 y captura de radicales de oxígeno) y luego en experimentos de complejidad creciente (propiedades neurogénicas y neuroprotección vs ácido okadaico). 5-[( E )-2-(4-Metoxifenil)etenil]-3-(prop-2-in-1-il)-1,3,4-oxadiazol-2(3 H )-ona ( 4e ) mostró un perfil MTDL bien equilibrado: activación celular de la vía NRF2-ARE (CD = 9,83 μM), inhibición selectiva tanto de hMAO-B como de QR2 (IC 50 s = 8,05 y 0,57 μM) y la mejor capacidad para promover la neurogénesis hipocampal. Mostró un buen perfil similar a un fármaco (permeabilidad positiva in vitro del sistema nervioso central, buena solubilidad fisiológica, sin conjugación de glutatión y falta de alertas PAINS o Lipinski) y ejerció acciones neuroprotectoras y antioxidantes en modelos de Alzheimer agudo y crónico utilizando tejidos hipocampales. Por lo tanto, 4e es un MTDL interesante que podría estimular vías defensivas y regenerativas y bloquear eventos tempranos en cascadas neurodegenerativas.