Population pharmacokinetics and pharmacokinetic/pharmacodynamic evaluation of marbofloxacin against Coagulase-negative staphylococci, Staphylococcus aureus and Mycoplasma agalactiae pathogens in goats

Abstract

La marbofloxacina es una fluoroquinolona de amplio espectro y se ha informado de un uso no indicado en la etiqueta en caballos, ovejas y cabras. Sin embargo, la extrapolación de los regímenes de dosificación del ganado vacuno a los caballos y los pequeños rumiantes podría conducir a una dosificación incorrecta debido a las diferencias farmacocinéticas entre las especies, lo que aumenta el riesgo de resistencia o toxicidad a los antimicrobianos. Las propiedades farmacocinéticas de la marbofloxacina, incluido el análisis de PK/PD, se han estudiado mediante administración intravenosa, intramuscular y subcutánea en cabras lactantes y no lactantes. Se construyó un modelo farmacocinético poblacional de marbofloxacina en cabras utilizando 10 estudios farmacocinéticos después de la administración intravenosa, intramuscular y subcutánea a una dosis de 2, 5 y 10 mg/kg. Los perfiles de concentración-tiempo en suero o plasma y leche se ajustaron simultáneamente con un modelo de efectos mixtos no lineal con el software Monolix. El nivel de producción de leche (lactando y no lactante) y el estado de salud (sano y no sano) se mantuvieron como covariables del volumen de distribución y el aclaramiento. Las concentraciones de marbofloxacino fueron bien descritas en plasma/suero y leche por el modelo poblacional. Se evaluaron regímenes de dosis simulados de marbofloxacino administrados a 2, 5 y 10 mg/kg por vía intramuscular durante cinco días (n = 5000 por grupo). Se obtuvieron fAUC en estado estacionario para cada régimen de dosis. Se determinó la probabilidad de logro objetivo de las razones fAUC/MIC y se establecieron los valores PK/PDco (la MIC más alta para la cual el 90% de los individuos pueden alcanzar un valor numérico previo del índice fAUC/MIC) utilizando simulaciones de Monte Carlo (n = 50.000). Se determinaron los valores de MIC para los aislados de tipo salvaje de Staphylococcus aureus, estafilococos coagulasa negativos y Mycoplasma agalactiae y se obtuvieron puntos de corte epidemiológicos tentativos (TECOFF) a 1,0, 0,5 y 0,5 mg/L, respectivamente. La PK/PDco para el régimen de dosis de 2 mg/kg/24 h y 5 mg/kg/24 h (0,125 y 0,25 mg/L) fue menor que la de TECOFF (0,5 y 1 mg/L). El régimen de dosis de 10 mg/kg/24 h fue adecuado para valores intermedios de MIC de 0,125-0,50 mg/L y podría ser eficaz para una población con una relación fAUC/MIC objetivo ˂ 48 para estafilococos coagulasa negativos y Mycoplasma agalactiae, pero no para Staphylococcus aureus. Los resultados obtenidos en este estudio podrían tomarse como punto de partida por los comités que establecen los puntos de corte clínicos y justifican las reglas de expertos para optimizar los regímenes de dosis de marbofloxacino.